Katalytische Antikörper gegen Kokainsucht

Seit den achtziger Jahren hat der Mißbrauch von Kokain größere Ausmaße angenommen. Zuerst in den Vereinigten Staaten, dann auch in Europa. Einige Millionen Menschen konsumieren diese psychostimulierende Droge mit - unter anderem - schweren psychischen Störungen, Herz - Kreislauf - Komplikationen, sowie plötzlichen Herzattacken zur Folge. In den USA haben die sozialen Auswirkungen der Kokainwelle zum Niedergang vieler Städte beigetragen, denn der Konsum entzieht Arbeitskraft und Kapital, die beide ansonsten produktiv hätten eingesetzt werden können.
Die Beliebtheit lässt sich auf die gesellschaftliche Akzeptanz als Modedroge, die wenig erfolgreiche Bekämpfung des Schmuggels, sowie die Entwicklung von Crack zurückführen. Denn Crack wirkt schneller und intensiver, weil es geraucht und geschnupft werden kann.
Die Betroffenen können keine pharmakologische Hilfe in Anspruch nehmen, da es auch nach jahrzehntelanger biomedezinischer Forschung noch keine Wirkstoffe gibt, mit denen sich die Folgen einer Überdosis oder gar die Abhängigkeit vom Kokain behandeln ließe. Die Folgen einer Überdosis können mitunter gravierend sein, bis hin zum Herzstillstand oder Hirnschäden.
Deshalb verfolgte man schließlich einen radikal neuen Ansatz: Die Sucht wird bekämpft, indem die Wirkung der Droge aufgehoben wird. Die Droge muss im Blut zerstört werden, bevor sie das Gehirn erreicht. Eine Droge ohne Wirkung ist überflüssig. Dieser Ansatz bot sich quasi an, denn fast alle abhängig machenden Drogen stimulieren ein neuronales Belohnungssystem. Dieses aktiviert die limbocorticale Region des Gehirns, welche die fundamentalsten Gefühle und Verhaltensweisen kontrolliert. Es ist ein mehr als 100 Millionen Jahre altes Evolutionsprodukt. Einen Überlebensvorteil erwirtschaftete es, weil es das Lernen und Wiederholen verschiedener positiver Handlungen begünstigte, indem es die Befriedigung von Bedürfnissen mit angenehmen Empfindungen verband (Zum Beispiel Paarung oder Nahrungsaufnahme). Das ist auch bei uns noch so. Die angenehmen Empfindungen werden zum Teil durch die Ausschüttung körpereigener Opiate realisiert. (z.B. Endorphine = endogene Morphine, Dopamin)
Die gleichen Strukturen dieser vorbewußten Lebewesen existieren auch in unserem Gehirn und sind Grundlage für das subjektive Empfinden von Lust und Wohlbefinden. Man fühlt sich gut, wenn Nervenbotenstoffe (vorrangig Dopamin) diese Schaltkreise erregen.
Die Quelle des Suchtverhaltens, ist die Verstärkung des Belohnungseffektes. Jeder gebräuchliche Suchtstoff basiert auf dieser Wirkungsweise, indem es irgendein Element des Belohnungssystemes stimuliert und den Konsument sozusagen darauf dressiert, sich ihn wieder zuzuführen. Die klassischen Beispiele sind Alkohol, Nikotin, Barbiturate (Schlaf - Beruhigungsmittel), Amphetamine, Heroin, Cannabis (Marihuana, Haschisch) oder Kokain.



Als Gratiseffekt verändert sich die Produktion der Neurotransmitter bei längerem Konsum, so dass ein Absetzen einer Droge, bei Abhängigkeit, gefährliche oder zumindest höchst unangenehme körperliche und psychische Entzugssymptome auslösen kann. (z.B. Krämpfe...)
Die Intensität der Verstärkung ist Abhängig von der Droge und von der Menge und Geschwindigkeit, mit der es in Blutkreislauf und Gehirn eindringt. Direktes Spritzen in eine Vene hat deshalb den durchschlagendsten Effekt, Rauchen jedoch ist ähnlich effizient.
Kokain, injiziert oder geraucht als Crack, hat unter den verbreiteten Drogen das höchste suchterzeugende Potential.






Das Problem ist, dass Kokain den Abbau des Reizes verhindert. Der Neurotransmitter Dopamin der im synaptischen Spalt, insbesondere bei Synapsen im Belohnungssystem, ausgeschüttet wird, erzeugt diesen Reiz. Eigentlich sollte das Dopamin nach erfüllter Aufgabe wieder aktiv ins Zellinnere des Senderneurons zurückgeholt werden, das Kokain blockiert jedoch die Transportproteine und der Reiz wird verstärkt. Das Kokain wirkt also indirekt, indem es die Wirkung eines bereits ausgeschütteten Neurotransmitters verlängert. Opiate hingegen heften sich direkt an die Rezeptoren des Empfängerneurons und lassen sich somit durch chemische unwirksame Verbindungen (wie Naltrexon), von den Rezeptoren verdrängen, indem sie sich selbst an den Rezeptor heften ohne einen Reiz zu erzeugen.
Jede Substanz die Kokain den Zugang zu dem Dopamin - Transporter verwehren würde, hätte wahrscheinlich auch negativen Einfluß auf dessen Transportfähigkeit und würde somit weitgehend den gleichen Effekt wie Kokain selbst zeigen.
Stets gelangt Kokain über die Blutbahn zum Gehirn. Als natürliche "Abfangjäger" agieren Antikörper in unserem Organismus. Eine Immunisierung mit einem Analagon kann erfolgreich sein und die Wirkung der Droge abschwächen. Die Antikörper - Heroin Komplexe werden jedoch nach kurzer Zeit vom Körper eliminiert. Ein praxisgerechter Antikörper müsste also die Droge zerstören ohne selbst zerstört zu werden.
Außerdem kann ein Kokainmolekül das 250 - fache seines eigenen Gewichtes an Antikörpern binden, somit wäre eine Injektion von 100mg Kokain eine Menge, die ein typischer zirkulierender Antikörper nicht zu neutralisieren vermag.
Vor nicht allzu langer Zeit (später 80er) wurden mit einem Trick Antikörper hergestellt, die zugleich - ähnlich einem Enzym - die Spaltung begünstigen und sich nach erledigter Arbeit von den Produkten trennen und bereit für einen neuen Zyklus sind. Diese katalytischen Antikörper, Abzyme genannt (von antibody und enzyme), schaffen bei besonders hoher katalytischer Aktivität einige Dutzend Reaktionen pro Sekunde und wären optimal um ein großes Quantum zu inaktivieren.
Kokain scheint zunächst aussichtsreicher Kandidat zu sein, da es sich durch eine einfach Spaltreaktion in zwei unproblematische Bruchstücke zerlegen lässt. Diese Spaltung führt sogar ein normales Enzym im menschlichen Blut aus, jedoch viel zu langsam, um das für die Abhängigkeit verantwortliche Hochgefühl zu verhindern.
Kokain gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die als Ester bezeichnet werden. Bestimmte Antikörper die Ester spalten, sind fast so wirksam wir die natürlichen Enzyme, die Esterasen.











Bei einem Abzym sind die Falten, Taschen und aktiven Zentren nicht auf die normale Struktur des Zielmoleküls zugeschnitten, im Gegensatz zum gewöhnlichen Antikörper, sondern auf einen Übergangszustand zwischen Ausgans - und Endzustand der Reaktion.



Indem der Antikörper das Erreichen dieses Zustandes erleichtert, macht er die Reaktion wahrscheinlicher.
Die ersten künstlichen Abzyme erreichen eine katalytische Aktivität von nur zwei Spaltreaktionen in der Minute. Wirksame Abzyme müssten es aber auf zwei Spaltreaktionen pro Sekunden bringen. Angesichts der Tatsache, dass einige katalytische Antikörper es auf eine Aktivität von vierzig Umsetzungen pro Sekunden bringen, erscheint es als realistisches Ziel.
Es bieten sich einige Möglichkeiten um die enzymatische Aktivität zu Verbessern. Zum Einen die Konstruktion modifizierter Analoga, die eine Bildung hochaktiver Abzyme auslösen sollen. Diese werden dann das Kokainmolekül derart in seiner Gestalt verzerren, dass es fast in sich selbst zerfällt.
Weiterhin könnten Screening - Methoden gestatten, die Antikörper direkt auf ihre katalytische Aktivität hin auszusuchen, statt erst auf eine feste Bindung an eine Analogon für den Übergangszustand.
Schließlich können durch Klonen der Abzyme eines jeden Typs die Strukturen einzeln verändert werden.

Leider ist es bis zur medikamentösen Anwendung nicht ganz so einfach, denn Süchtige kann man nicht direkt - aktiv - mit einem Analogon des Übergangszustandes immunisieren, weil nur ein kleiner Teil der vom Körper gebildeten Antikörper katalytisch aktiv wäre.
Um trotzdem eine hohe schützende Konzentration zu gewährleisten, muss man passiv immunisieren, also eine Übertragung ausreichender Mengen des wirksamen Abzyms selbst. Das Know - how für die Herstellung solcher Antikörper ist bei den Pharmaherstellern im Prinzip schon vorhanden.
Ein Abzym ließe sich für mindestens einige Wochen im Organismus stabil halten, das ist in etwa so lange wie natürliche Antikörper im Körper überdauern. Eine einfache Injektion könnte dann einen Monat Kokain inaktivieren, jene Zeitspanne nach der die schlimmsten psychischen Qualen abklingen und man wieder auf herkömmliche Suchtbehandlung zurückgreifen könnte. Bisher setzt der Großteil der Teilnehmer während den Entwöhnungsmaßnahmen die Einnahme fort. Bei einer solchen Blockade von Kokain würde ihnen das wahrlich nicht viel nützen.
Möglicherweise müssen nicht alle Moleküle der Droge vom Gehirn ferngehalten werden. Die einfache Dämpfung des Hochgefühls ist ausreichend um der Abhängigkeit entgegen zu wirken.
Eine hohe Dosis Crack geraucht, würde nur den Effekt von einigen Milligramm geschnupften Kokainpulvers haben. Denkbar das dieser Unterschied den Weg zum Ausstieg ermöglicht.

Exkurs Neurobiologie / Referat

Ein Reiz ist ein Umwelteinfluß der auf spez. Sinneszellen wirkt und eine Reaktion erzeugen kann.

Reizbarkeit	Möglichkeit der Reaktion auf einen Reiz
Schwellenwert	Minimalgröße des Reizes um Reaktion zu erzeugen
Adäquater Reiz	Reiz auf den ein bestimmter Rezeptor (Sinnesorgan) anspricht
Neuron (Nervenzelle)	Informationsverarbeitende Zelle
- Soma	Zellkörper u.a. Informationsverarbeitung
- Neuriten	Unidirektionale Leitung (ca.120m/s u.a. Abhängig vom Durchm.)
- Dendriten	Aufnahme von Reizen
Synapsen	Verbindungsstellen zwischen Neuronen, bis 10.000 pro Neuron
- Synapsenendköpfchen	Enthält Vesikel mit Neurotransmitterstoffen
- Neurotransmitter	Syntheseprodukt d. Soma u. Synapsenendk., Transp. v. Inform.
SCHWANNsche Zellen	Bilden Markscheiden (Isolierende Hülle um Neuriten aus Myelin)
- RANVIERsche Schnürringe	Unterbr. d. Markscheiden, AP Leitung, Leitungsbeschleunigung
Membranpotential	Elektrochem. Spannung an einer semipermeablen Membran
Ruhepotential (RP)	Spannung am unerregten Nerv (ca. zwischen - 75mV u. - 90mV)
Aktionspotential (AP)	Spannungsänderung, etwa 1ms, maximal ca. +30V
Refraktärphase	Aufbau des AP<1ms, danach Abbau, Hyperpolarisation, RP
Ionenpumpe (Natrium - Kalium)	Aktive Aufrechterhaltung des RP
Leitung des AP	Stromfluß durch Potentialdifferenz
- saltatorische Erregungsleitung	Energieersparnis; Ionenp. nur an Schnürr. aktiv, Leitungsbeschl.
Excitatorische Synapsen	Synapsen, die auf der Empfängerzelle ein AP hervorrufen
Inhibitorische Synapsen	Neutralisation gleichzeitig eintreffender APs
Codierung von Information	Inhalt d. Information, Stärke des Reizes
- Kanalspezifität	Information, Steuerung über eigene Nerven jedes Sinnesorgans
- Frequenzmodulation	Codierung von Reizstärke und Quantität einer Information
Motorische Einheit	Mot. Neuron + versorgte Muskelfasern
- Mot. Endplatten (Neuronen)	Großes Synapsenendköpfchen an Muskelfaseroberfläche liegend
- Endplattenpotential	Breite sich über ganze Faser aus und leitet Kontraktion ein.

Ergänzungen:
Ein Abzym (antibody + enzyme) ist ein katalytisch aktiver Antikörper. Er bindet das Zielmolekül nicht einfach - wie ein Antikörper - aber ist auch nicht auf die übliche Molekülgestalt spezialisiert. Es ist auf einen Übergangszustand, zwischen Anfang und Ende der Reaktion, selektiert um die Reaktion zu erleichtern. Nach der Reaktion trennt es sich von den Produkten, wie ein Enzym.
Ein Analogon ist ein molekular dem Originalmolekül ähnelndes Molekül. Vorzugsweise hat es nicht dieselben Auswirkungen im Organismus. Bestenfalls ist es chemisch inaktiv. Trotzdem hat es an den wesentlichen Stellen ähnlichen Aufbau, um z.B. Antikörper zu erzeugen die auch auf das Originalmolekül ansprechen, Oder Abzyme die das Kokain - Analogon, sowie Kokain selbst spalten können. Eine Immunisierung mit Kokain wäre auch möglich, jedoch aus bekannten Gründen undenkbar.
Kokain ist ein Psychostimulans, welches durch die Übererregung eines Belohnungsschaltkreises im Gehirn, ein suchtförderndes Hochgefühl erzeugt. An den Synapsen zwischen Fasern aus dem Dach des Mittelhirns und Neuronen des Nucleus accumben blockiert er den Rückholmechanismus des Dopamins, welches in den synaptischen Spalt entlassen wird. Der erzeugte Reiz kann jetzt nur sehr langsam abgebaut werden.

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