Aufbau und Funktion von Membranständigen Rezeptoren

Vorwort

Die Neugier der Menschheit um die Vorgänge in unserem Körper haben uns schon früh zu Überlegungen animiert (und sie tun es noch heute). Überlegungen, die für das Wissen der heutigen Zeit unerlässliche Grundsteine gelegt haben. Dieses Sammeln von Informationen sollte meiner Meinung nach nicht nur den Wissensdrang jedes einzelnen befriedigen, sondern immer auch die Anwendung suchen. So glaube ich, oder hoffe ich, dass jegliche Forschung in Richtung der Biologie des Menschen das Ziel verfolgt, diesem zu helfen.

Heutzutage gibt es unzählige Fachbücher und Lexika über die Biochemie und Physiologie des Menschen. Sie versucht immer wieder das großräumige, gigantische, vielfältige Areal der Biologie einzufangen und flächendeckend zu erläutern. Was mir jedoch beim Sichten der Literatur aufgefallen ist, war alles andere als vollständig und ersichtlich.

So soll diese Arbeit einen ausgewählten Teil der menschlichen Physiologie in einer verständlichen Weise erklären und erläutern. Sie soll den Lesern die Rezeptoren im menschlichen Organismus ein Stückchen vertrauter machen, ihre Funktion und ihren Aufbau unter die Lupe nehmen. Die folgenden Seiten beschreiben in selektiver Weise Aufgaben der Rezeptoren und ihren Umgang mit Botenstoffen am Beispiel der Hormonrezeptoren, die neben den Sinneszellen zu den wichtigsten R. gehören.

Rezeptoren im menschlichem Organismus

Einführung

Rezeptoren (lat. receptor: Empfänger) sind Organelle, Zellen oder Moleküle im Innern des Organismus. Sie nehmen die für sich spezifischen Reize oder Stoffe aus der Umwelt oder aus dem Körper selber auf und vermitteln eine darauf beruhende Folgereaktion. Die primären Botenstoffe, oder Moleküle, die eine ähnliche Wirkungsweise zeigen, werden in der Regel als Liganden oder Agonisten bezeichnet. Beim Menschen und höheren Organismen sind dies Hormone, Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter.

Diese soeben angesprochene Spezifität (Rezeptor-Agonist) beruht auf dem molekularem Aufbau, also der spezifischen Tertiärstruktur des Moleküls, der Lokalisation innerhalb des Organismus und der Funktion des einzelnen Rezeptortyps.

Rezeptortypen

Intrazelluläre Rezeptoren

Intrazelluläre Rezeptoren befinden sich innerhalb von Zellen, entweder als lösliche Proteine im Cytoplasma oder an der Kernhülle des Nukleus. Sie binden Stoffe, die in der Lage sind, die Zellmembran zu passieren. Wenn solche amphiphilen Hormone (meist Stereoidhormone) oder Signalmoleküle an ihren Rezeptor anbinden, wandert der entstandene Komplex in das Innere des Zellkerns und steuert dort die Transkription.

Sinneszellen

Sinneszellen werden grob nach Extero- und Enterorezeptoren unterteilt: Exterorezeptoren empfangen Reize aus der Umwelt, wie Licht, Schall, Berührung oder Gerüche. Berührungs- oder Temperaturrezeptoren in der Haut wäre ein Beispiel.

Enterorezeptoren registrieren Zustände im Inneren des Organismus. Chemorezeptoren, wie sie in der Zunge oder Nasenschleimhaut vorkommen können die Konzentration gelöster Substanzen und in Körperflüssigkeiten messen. Als mögliche Reaktion stimulieren sie zum Beispiel Hormonausschüttungen. Sinneszellen erzeugen auf einen spezifischen Reiz hin elektrische Impulse. Diese Impulse werden an andere Nervenzellen und über diese an verschiedene Zentren des Nervensystems weitergeleitet.

Membranrezeptoren

Es gibt Moleküle, die durch ihre lipophobe Struktur nicht durch die Doppel-lipidschicht der Membran diffundieren können. Da sie aber Signalwirkung besitzen, enthalten Zellen integrale Membranproteine als Rezeptoren. Zur Weiterleitung des empfangenen Signals sind sie auf der plasmatischen Seite mit weiteren Proteinen (Effektoren), wie Enzymen verbunden, die das Signal in die Zelle weiterleiten. Man muss aber bei diesem Prozess zwischen mehreren Transduktionswegen unterscheiden (vgl. 2.2).

Membran-Hormonrezeptor

Allgemeines

Rezeptoren, die als Liganden ein Hormon binden und so aktiviert werden, nennt man im Allgemeinen Hormonrezeptoren. Sie liegen sowohl intrazellulär, als auch als Proteine in der Zellmembran. Die Arbeitsweise der intrazellulären R. wurde schon im vorausgegangenen Teil der Arbeit angesprochen. Der Weg zur Endreaktion bei Membran-Hormonrezeptoren ist dabei ein wenig komplizierter.

Aufbau von Hormonrezeptoren

Hormonrezeptoren (Rezeptoren allgemein) müssen sich durch eine ungemeine Spezifität auszeichnen, damit ihre Agonisten auch nur an sie binden können, folglich auch so nur die erwünschte Folgereaktion hervorgerufen wird. Da Rezeptoren Proteine sind, bestehen sie aus unterschiedlich langen Ketten von Aminosäuren. Um also die Spezifität zu gewährleisten, haben alle (Hormon-) Rezeptoren eine ganz bestimmte Tertiärstruktur, die sich aus den Aminosäuren bildet. Vergleichbar ist diese Determiniertheit mit dem Schlüssel-Schloss-Prinzip von Enzymen und Substraten.

An den Andockstellen der Rezeptoren befinden sich für Liganden Nischen, in die sie sich, falls passend einlagern können. Bildlich gesprochen sind die Rezeptoren das naturgetreue Negativ der Agonisten (in Bezug auf die Andockstelle/Nische). Anhand der folgenden drei Rezeptormodelle, repräsentativ für verschiedene Hormonrezeptoren, soll deren Mannigfaltigkeit und Spezifität erläutert werden.

G-Protein gekoppelter Hormonrezeptor

Diese Art von Hormonrezeptor zeichnet sich dadurch aus, dass sie sieben Membrandurchgänge hat. Sie haben eine Alpha-Helix-Tertiärstruktur, die auf der plasmatischen Seite mit vier und auf der extrazellulären mit drei Peptidschleifen verbunden sind. Die Peptidschleifen, die auch eine starre Alpha-Helixstruktur haben treten dann mit dem gekoppelten G-Protein in Wechselwirkung, worauf die weitere Transduktion aufbaut.

Insulin-Rezeptor

Der Insulin (IGF-) Rezeptor gehört zur Familie der Tyrosin-Protein-Kinase -Rezeptoren. Anders als die G-Protein gekoppelten, haben diese Rezeptoren nur einen einzigen Membrandurchgang. Der Rezeptor an sich ist als Dimerer konstruiert, wobei die jeweiligen Peptidmoleküle durch je eine Disulfidbindung gekoppelt sind. Das extrazellulär - herausragende Alpha-Peptid, das auch durch eine Disulfidbindung zusammengehalten bindet den Liganden, der Beta-Peptidteil durchdringt die Membran. Der cytoplasmatische Teil hat eine Kinase-Domäne mit ATP-Bindungsstelle. Durch Bindung der Liganden dimerisieren die Rezeptor-Tyrosin-Kinase, ändern also ihre Konformation, so dass eine gegenseitige Phosphorylierung der intrazellulären Kinasedomänen (Autophosphorylierung) stattfindet. Beim Insulinrezeptor wird das IRS (Insulin-Rezeptor-Substrate) noch zusätzlich phosphoriliert.

Ergo leitet das Binden des Liganden eine Autophosphorilierung der beiden Beta-Strukturen (Tyrosinreste) ein, aber auch gleichzeitig die Phosphorilierung des Insulin-Rezeptor-Substrats (IRS), einem löslichen Protein. Dieses lösliche Protein leitet die weitere Transduktion ein.

Acetycholin-Ionenkanalrezeptor

Acetycholin ist zwar ein Neurotransmitter, kann aber repräsentativ für jegliche Rezeptoren mit Ionenkanal, also auch für Hormonrezeptoren verwendet werden.

Der Acetycholinrezeptor besteht aus zwei Alpha-, einer Beta-, einer Delta- und einer Gamma- Untereinheit. Die jeweiligen Teile sind in der Abfolge (Draufsicht von der extrazellulären Seite /im Uhrzeigersinn) Alpha-Delta-Beta-Alpha-Gamma angeordnet und bilden selbst den trichterförmigen Ionenkanal. Die Bindungsstellen (im Bild farbig gekennzeichnet) für Agonisten und Antagonisten formen Alpha+Delta und Alpha+Gamma. Zur Größenvorstellung dienen Folgende Daten als Anhaltspunkt:

Der Rezeptor ragt auf der extrazellulären Seite etwa 6nm, auf der intrazellulären etwa 2nm aus der Membran. Der Durchmesser beträgt 2,3 (weiteste Stelle) - 0,65nm (engste Stelle). Die noch angesprochene Ionenselektivität hat der Kanal im "Inneren" negativ - geladene Aminosäurereste. Es können also nur Kationen durch den Rezeptor ins Zellinnere gelangen.

Als Verbindungsstück zwischen Rezeptor und Elementen des Cytoskeletts dient ein Protein am "Ende" des Rezeptors, das so genannte 43-kDa-Protein. Damit wird der Rezeptor membranständig gehalten.

Allgemeine Signaltransduktion bei Hormonrezeptoren

Die Signaltransduktion kann grob zweigeteilt werden. Sie ist jedoch, besonders in Bezug auf die Weiterleitung per nachgeschalteten Signalproteinen sehr unterschiedlich. Der Unterpunkt "Kaskaden" wird Beispiele genauer untersuchen und erläutern. Transduktionsprozesse haben neben der eigentlichen Weiterleitung noch den Nebeneffekt der Signalverstärkung.

Die Hormon-gesteuerte Ionenkanalöffnung: durch das Binden des spezifischen Botenstoffes (hier Hormon) an den zugehörigen Rezeptor auf der Oberfläche der Zielzelle wird die Öffnung eines Ionenkanals veranlasst. Alle Rezeptoren dieser Familie haben eine heteropentamere Struktur, wobei jede dieser Einheiten zur Ausbildung des zentral-gelegenen Ionenkanals beteiligt ist. Man unterscheidet wiederum zwei Arten von Rezeptoren mit Ionenkanal. Kationen-spezifische Kanäle lassen hauptsächlich positive Na - Ionen in das Zellinnere. Als Beispiel wären die Photorez. auf der Netzhaut zu nennen. Und Anionen-spezifische Kanäle, die wie der Glycin - Rezeptor in Stammhirn und Rückenmark nur negative Cl-Ionen in das Plasma strömen lässt.

Die zweite Möglichkeit der Signalübertragung ist das Prinzip von nachgeschalteten Signalproteinen. Die wohl wichtigsten Signalproteine sind Protein-Kinasen, die durch eine derartige Konformationen des R. auf der plasmatischen Seite der Zelle beispielsweise Effektorproteine phosphorylieren (zum Beispiel Insulin) und so für weitere Schritte aktivieren. Andere ProteinKinasen werden durch "second messenger" aktiviert. Diesen Signalproteinen vorausgehend und dem R. und dem Protein zwischengeschaltet sind G-Proteine (Guanosintriphosphat / GTP-bindend). Sie reagieren als erstes die auf Konformation, aktivieren membranständige Enzyme, die dann die so genannten "second messenger" bilden. Solche wirken dann wiederum auf die Protein-Kinasen (aktivieren diese).

Organische sekundäre Boten

Die wichtigsten organischen sekundären Boten sind:

cAMP cGMP IP3

Das "zyklische Adenosin 3',5' monophosphat" (cAMP) wird durch die in der plasmamembran-gelegenen Adenylat - Cyclase aus ATP (Adenosintriphosphat) gebildet. Die enzymatische Aktivität der Adenylcyclase wird durch G-Proteine reguliert, die ihrerseits mit dem Rezeptor interagieren. Um eine "Dauerreizung" zu verhindern muss das cAMP, und so jeder andere second messenger nach seiner Synthetisierung wieder deaktiviert werden. Es wird deshalb durch die Phosphodiesterase zu AMP umgewandelt (inaktiv).

cGMP (zyklisches Guanosin 3',5'monophosphat) entsteht aus GTP (vgl. G-Protein) durch das Enzym "Guanylat-Cyclat". cGMP wird in den Stäbchen der Netzhaut als Ionenkanalöffner benötigt und ist hier essentielles Glied der Signaltransduktionskette. cGMP wird durch eine Phosphodiesterase zu GMP abgebaut. Verantwortlich ist eine Lichtabsorbtion durch Rhodopsin, das als Membranprotein in den Membranscheibchen der Sehzelle eingelagert ist.

IP32 (Inositol - 1,4,5- triphosphat) wird aus einem Phospholipid der Plasmamembran durch das Enzym Phospholipase gebildet. Hormone wie Adrenalin (Alpha1-Rezeptor) Acetycholin (M1 -Rezeptor) oder Dopamin (D2 - Rezeptor) haben IP3 als sec. messenger.

Hormone -Aufgaben, Synthetisierung und Transport

Allgemeines

Hormone sind chemische Botenstoffe, die in spezialisierten Zellen synthetisiert werden. Auf ganz bestimmte Wege (vgl. 3.1) gelangen sie zu ihren Zielzellen, auch Erfolgsorgane genannt. Dort binden sie an ihren spezifischen Rezeptor. Diese Schloss-Schlüssel-Spezifität garantiert (nicht nur bei Hormonen), dass die Botenstoffe auch nur auf die erwünschten Zellen Wirkung haben. Die meisten Hormone entstehen in Drüsen, welche ihre Absonderungsstoffe unmittelbar an das durchströmende Blut abgeben. Nach ihrer Funktion kann man zwischen zwei Gruppen von Hormonen unterscheiden. Hormone der Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse, der Schilddrüse beeinflussen vorwiegend den Stoffwechsel. Hormone der Keimdrüsen, der Hypophyse und ebenfalls der Schilddrüse wirken sich auf das Wachstum und die körperliche und geschlechtliche Entwicklung aus.

Wirkmechanismus von Hormonen

Wird ein Hormon von seiner produzierenden Zelle über die Blutbahn zu seinem Erfolgsorgan transportiert, so wird im Allg. von einem "endokrinen Weg" gesprochen. Er ist wohl der häufigste im menschlichen Organismus auftauchende Transportweg. Beeinflusst ein in einem bestimmten Zelltyp gebildetes Hormon Nachbarzellen durch interzelluläres Diffundieren so spricht man von einem "parakrinen Weg". Beim "autokrinen Weg" besitzt die produzierende Zelle eigene Rezeptoren zur Selbstregulation.

Chemische Zusammensetzung der Hormone

Peptidhormone werden aus Aminosäuren gebildet und bestehen aus langen Ketten dieser Moleküle. Sie sind überwiegend wasserlöslich. Sie wirken auf Membranrezeptoren, da sie nicht in die einzelnen Zellen transportiert werden können.

Steroidhormone werden, anders als die Peptidhormone nicht in den Drüsen gespeichert, sondern im Maße ihrer Produktion freigesetzt. Sie leiten sich aus dem Cholesterin ab, sind deshalb auch sehr gut fettlöslich. Sie wirken intrazellulär, binden an Rezeptoren im Cytoplasma und kontrollieren die Transkription im Nukleus.

Kaskaden

Allgemeines

Anstatt weiter zu versuchen die Masse der Verschiedenheit, wie sie im Reich der Zellbiologie gerade in Bezug auf (Hormon-) Rezeptoren vorkommt grob einzuteilen und sie nach bestimmten Kriterien zu ordnen, was im vorangegangenen Teil der Arbeit schon zu genüge versucht wurde, sollten wir das Augenmerk auf spezielle Einzelfälle richten. Deshalb die folgenden zwei Kaskaden:

Hormonabhängige cAMP-Kaskade am Beispiel von Adrenalin

Adrenalin ist ein Hormon des Nebennierenmarks und liegt im Blut meist frei vor. Es gelangt also über den endokrinen Weg zu seinem Rezeptor des Beta-Types an den Plasmamembranen. werden. Der Beta-Rezeptor befindet sich Aufgabenspezifisch an Leber- und Muskelzellen. Wird Adrenalin dort gebunden, ist dies der erste Schritt der Transduktion. Das Andocken dieses Agonisten führt zur Konformation des Rezeptors, der damit sein gekoppeltes heterotrimeres G-Protein aktiviert. Das an die Beta-Untereinheit des G-Proteins gebundene GDP wird jetzt durch GTP ersetzt. Das G-Protein dissoziiert sich vom Rezeptor und spaltet parallel seine Beta- und Gamma-Einheit ab. Das neu entstandene G-Alpha-Protein bindet jetzt das Enzym Adenylatcyclase. Das aktivierte Enzym beginnt nun den second messenger cAMP aus ATP zu bilden. Wenn das GTP durch die GTPase wieder zu GDP hydrolysiert wird, inaktiviert sich die Adenylcyclase wieder. Der zuvorige Ruhezustand, in Bezug auf Rezeptor, G-Protein und Enzym ist wieder hergestellt. Bis zu diesem Zeitpunkt vollzieht sich die Transduktion ausschließlich innerhalb er Plasmamembran.

Der sekundäre Bote cAMP steuert Phosphorylierungsprozesse von Proteinen, indem er die Proteinkinase-A aktiviert. Die Kinase dieses Types ist heterodimer und besteht aus einer katalytischen und regulierenden Untereinheit. Die regulierende Einheit bindet das cAMP (wie ein neuer Rezeptor) was die katalytische Einheit freisetzt. (Die Inaktivierung von cAMP erfolgt durch gewisse Posphodiesterasen).

Diese katalysiert das Übertragen von Phosphatresten, beispielsweise von ATP, (wird dann zu ADP) auf die OH-Gruppe bestimmter Aminosäureresten der Proteine. Das phosphorylierte Protein regt dann den Glykogen(Polyglucose)-Abbau an. Über mehrere chemische Zwischenschritte wird Glykogen zu Glucose 1 - phosphat umgewandelt.

Die biologische Wirkung des Adrenalins lässt sich besonders in Notfall- und Stresssituationen erkennen. Um eine extrem schnelle Fluchtreaktion zu ermöglichen steigert sich die Herzfrequenz und der Blutdruck erhöht sich. Der Blutzuckerspiegel steigt stark an aufgrund der zur Verfügung gestellten Glukosereserven. Adrenalin, welches nur in einer geringen Blutkonzentration von 10-10mol/l vorkommt sorgt um eine Zunahme der Blutglukosen von 10-3 welches eine Verstärkung von 107 ausmachen würde.

Hormonabhängige IP3-Kaskade

Ein weiterer Transduktionsweg, wie er von vielen Hormonen, z.B. Acetycholin (M1-Rezeptor), Dopamin (D2-Rezeptor) und Histamin (H1-Rezeptor) benutzt wird hat nicht cAMP, sondern IP3 als second messenger. Der Alpha1 - Rezeptor, der auch mit dem IP3 - System arbeitet, bindet spezifisch Adrenalin, ähnlich dem Beta-Rezeptor. Nicht selten können die gleichen Hormone über verschiedene, aber trotzdem spezifische Rezeptoren zu der erwünschten Folgereaktion führen.

Beispielhaft wieder Adrenalin, diesmal in Bezug auf den Alpha1 - Rezeptor, sind die ersten Schritte dieser Kaskade mit der der cAMP - abhängigen identisch. Der Hormon-Rezeptor-Komplex aktiviert das gekoppelte G-Protein, welches zwar mit dem aus der cAMP-Kaskade nicht vollkommen übereinstimmt, aber funktionell genauso wirkt und ein Enzym aktiviert. Die Phospholipase C wandelt im aktivierten Zustand PIP3 in IP3 und DAG (Diacylglycerin) um. IP3 dockt dann an einen intrazellulären IP3 - Rezeptor an, der an das ER als Membranprotein gebunden ist. Dessen Aktivierung setzt Ca2+ Ionen aus einem intrazellulären ER - Speicher frei, sozusagen als anorganischen tertiären Boten. Das Ca2+ - Ion kann direkte Wirkung auf die Zelle haben, indem es beispielsweise die K+ - Leitfähigkeit erhöht. Bei der indirekten Wirkungsweise bindet Ca2+ sich an das Protein Calmodulin, welches dann weitere Proteinmodifikationen hervorruft, indem es z.B. Kinasen aktiviert.

Das in der Phospholipase C entstandene DAG kann ebenfalls mit dem Ca2+ - Ion eine Verbindung eingehen und folglich die darauf beruhende Proteinkinase C aktivieren. Analog zur cAMP-abhängigen Kaskade ergibt sich die Hormonwirkung in der Zelle (hier zusätzlich zur Ca2+ - Ionen - Wirkung) aus dem phosphorylierten Protein.

Um die Hormonwirkung zu limitieren, laufen hier vier Gegenreaktionen ab:

Das G-Protein wird hydrolisiert und so inaktiviert. IP3 wird abgebaut und PIP2 resynthetisiert. Spezielle Ionenpumpen sorgen dafür, dass die Ca2+ Ionen aus dem Cytoplasma bis auf die vorherige Kozentration entfernt werden. Phosphatasen inaktivieren die phosphorilierten Proteine.

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